举世医药网 > 医药资讯 > 行业新闻 > 正文 哪些范畴已扎堆？细数国内“高程度反复”生物药热门2019/11/18 来历：医药经济报 浏览数：

中国的生物成品时期已然到来。按照2019年7月CDE发布的2018年药品审评陈述，生物成品的申报达积年以来的岑岭，行将冲破1000个受理号，持续三年占比跨越10%，已代替中药成为中国药品研发的第二年夜种别。

另外一方面，我国生物成品高程度反复扶植也已表现到一些高端生物成品上，单抗近似药、PD-1/PD-L1、CART已成为我国生物成品扎堆开辟的范畴。

到这个级别产物的研发比赛，讲的是“唯快不破”；这个级此外投资庞大，更要火眼金睛避开已扎堆的范畴。本文阐发这些高程度反复扶植的生物成品热门，事实是若何扎堆的？

单抗近似药

首家上市，投入年夜回报也年夜

2018年共有8个生物成品进入全球发卖额排名前十，且都是单抗；单抗之王修美乐以199.36亿美元继续排名第一（七连冠），罗氏单抗“三剑客”发卖额固然有所降落，但总发卖额也接近200亿美元。生物近似药研发烧潮不但产生在中国，在全球也显现蓬勃之势。生物近似药空间年夜、重磅多、壁垒高，降价幅度低（10%～35%），可以取得更年夜的市场和更高的利润，是很多企业结构此中的缘由。

我国医保对单抗药的撑持也是明白的。2017年打针用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融会卵白和巴利昔单抗进入医保目次，2017年和2018年构和药品中都有单抗产物进入医保。2019年医保目次有重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融会卵白、利妥昔单抗、巴利昔单抗、托珠单抗和戈利木单抗。构和目次包罗曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、尼妥珠单抗、西妥昔单抗、康柏西普和雷珠单抗。

首家上市者高回报

今朝国内生物成品研发首要集中在利妥昔单抗（医治非霍奇金型淋巴瘤）、曲妥珠单抗（医治乳腺癌）、贝伐珠单抗（医治结直肠癌）、阿达木单抗（医治类风湿性关节炎、强直性脊柱炎）、依那西普（医治类风湿性关节炎）和英夫利西单抗（医治类风湿性关节炎）这6个品种。此中，百奥泰报产阿达木单抗的生物近似药近日获批，今朝还海正、信达等多家企业申报。

2019年2月，复星医药子公司复宏汉霖的利妥昔单抗打针液（商品名：汉利康）上市，用在医治非霍奇金淋巴瘤，是利妥昔单抗首个国发生物近似药。

从2011年HLX01初次申报临床实验最先算，复宏汉霖在利妥昔单抗打针液的赛道上已长跑了8年。按照复星医药此前表露的信息，该品种研发本钱高达3亿元。但生物近似药的回报也是很可不雅的。汉利康的首张处方在2019年5月16日开出，2019年6月30日，已向贸易化合作火伴交付20638瓶汉利康（1398元/瓶），并按照贸易化合作火伴的利润分享自有关发卖获得1330万元的收益。估计本年发卖额可达5亿元。

扎堆品种

我国对国际新获批产物亦是紧跟结构。固然帕妥珠单抗在国内2018年12月才获批，但咸达数据V3.5发现，齐鲁制药2014年、丽珠2016年都申报了重组抗HER2布局域Ⅱ人源化单抗。

多代产物国内也跟得特殊紧。以今朝较热的CD20靶点的三代产物为例：

第一代首要是鼠源或嵌合单抗，以利妥昔单抗、替伊莫单抗为代表。利妥昔单抗的生物近似药10个厂家已启动临床，首家上市的为上海复宏汉霖。

第二代的代表为人源化单抗奥法木。上海医药申报的重组抗CD20人源化单抗打针液为此代产物，已获批临床。

第三代为Fc片断颠末糖基化润色，以阿妥珠单抗为代表，医治范畴除非霍奇淋巴瘤，还包罗多发性硬化症、免疫性血小板�첩����.txt削减症等。今朝百奥泰申报的重组Fc糖基化润色抗CD20人源化单抗打针液为此代产物，已获批临床。

新“仿造”标的

2019年多个进口单抗进入中国，如强生全球首个CD38单抗靶向药兆珂（达雷妥尤单抗打针液），60年来首个红斑狼疮新药GSK的打针用贝利尤单抗，优时比的培塞利珠单抗打针液，和礼来的依奇珠单抗打针液纷纭在华上市。由此，国内厂家又有新的可以“仿造”的对象。

PD-1/PD-L1

已上市产物纷纭拓展顺应症

截至2019年10月29日，国度药品监视治理局共批了国产3个PD-1上市，进口2个。另外，第4个国产PD-1替雷利珠单抗注册申请的手艺审评工作据悉已竣事，品种手艺审评建议结论为“核准出产”。国内已有跨越30款PD-（L）1抗体处在IND或是临床开辟等分歧阶段。

PD-（L）1高反映率的顺应症首要在霍奇金淋巴瘤、促纤维增素性黑色素瘤、梅克尔细胞癌等，反映率在50%～90%。中等反映率的顺应症类型在非小细胞肺癌、头颈癌、胃食管癌、肾细胞癌、肝癌、宫颈癌等。

“O药”“K药”顺应症比赛

2019年10月24日，默沙东的帕博利珠单抗（K药）取得NMPA核准，用在PD-L1肿瘤比例分数≥1%的表皮发展因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）一线单药医治。

其他国内顺应症方面，2018年7月K药在中国获批医治晚期恶性黑色素瘤；2019年3月K药结合培美曲塞和铂类化疗药物一线医治EGFR突变阴性和ALK阴性转移性非鳞NSCLC；同年10月，K药获批用在单药一线医治PD-L1阳性表达的晚期NSCLC。

K药的进口竞争敌手纳武利尤单抗（Nivolumab，Opdivo/欧狄沃，O药）在2018年6月获国度药监局核准用在EGFR基因突变阴性和ALK阴性、既往接管过含铂方案化疗后疾病进展或不成耐受的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的二线医治，是首个在华获批的 PD-1单抗。第二个顺应症，即用在医治接管含铂类方案医治时代或以后呈现疾病进展且肿瘤PD-L1表达阳性（表达PD-L1的肿瘤细胞≥1%）的复发性或转移性头颈部鳞癌（SCCHN）行将获批，一旦获批将成为中国首个且独一医治头颈部鳞癌的免疫医治药物。

国内顺应症拓展动力实足

现实上，国内已上市的PD-1单抗也在拓展顺应症。例如我国首个国产PD-1单抗君实生物的特瑞普利单抗打针液（商品名：拓益）在2018年12月份上市，在2019年CSCO年夜会上，君实生物发布了拓益在肺癌、黑色素瘤、胃癌、食管癌、神经内排泄癌、尿路上皮癌和鼻咽癌7个瘤种的成果。

PD-1终究的市场范围能抢到几多？顺应症类似的布景下，只能看公司的营销能力。恒瑞PD-1按捺剂卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）在2019年5月底获批上市，用在最少颠末二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者的医治。一些未被证实的传说风闻指卡瑞利珠单抗上市两个月发卖额已跨越5亿元。

CART

研发同质化，各类新手艺待测验考试

CAR-T疗法在医治血液肿瘤方面获得了使人注视的成就，FDA已核准两款产物（Kymriah和Yescarta）上市，用在医治急性淋巴细胞白血病和特定类型的非霍奇金淋巴瘤。

扎堆CD19靶点

中国CART扎堆的首要是CD19靶点，该靶点在复举事治的B细胞白血病和淋巴瘤患者中获得了较好的医治结果。今朝有近250项CART临床实验正在进行，我国最近几年来紧跟国际程序，敏捷展开临床实验，从数目和时候上与国外研究进展几近没有差距。据悉，我国良多病院在测验考试进行CART医治。

2019年7月，上海瑞金病院结合上海长征病院、江苏省人平易近病院血液病中间，采取南京传奇生物研发的针对BCMA抗原的双表位CART细胞 （产物代号LCAR-B38M）多中间摸索性Ⅰ期临床实验，医治17例复举事治性（R/R）多发性骨髓瘤，总反映率为88.2%；中位随访417天，整体保存率为63.5%；无进展保存率为53%。

新手艺才是成长标的目的

CART其实不能很好地医治肺癌、乳腺癌等实体瘤。由于实体瘤常常局限在统一个区域，游走在血液中的CAR-T常常很难定殖到肿瘤上并浸润到瘤体内部覆灭肿瘤细胞。近日，MIT研究发现操纵肿瘤疫苗显著增添抗肿瘤T细胞的数目，使这些细胞可以或许有力地侵入实体瘤。在该疫苗的帮忙下，CAR-T疗法可用在匹敌几近任何类型的癌症。

因而可知，相对欧美CART对各类下一代手艺的测验考试，如异体、可节制、加单抗开关、新靶点等，中国的研发标的目的较为同质化。

双特异性抗体

各年夜药企比赛，下一个高程度反复范畴？

双特异性抗体等多特异性抗体药物现已成为国内各年夜药企比赛的对象。两个方面的鞭策感化特别庞大：安进Blincyto（blinatumomab）的上市，改变了急性 B 淋巴细胞白血病的医治款式；罗氏血友病医治药物Hemlibra（emicizumab）2018 年12 月在中国获批上市，是首个国内获批的双特异性抗体药。

双特异性抗体固然起步没有CART那末快，但不缺钱的国内公司已积极结构该范畴。

“机制”扎堆

但是，双特异性抗体很是有可能成为新的反复扶植的项目。双特异性抗体是个概念上很简单、但履行起来很坚苦的手艺，由于双特异性抗体的建造有对称/不合错误称、含Fc/无Fc/革新Fc等分歧选择，抗原连系部门的链接、Fc部门的连系也有多种体例，最后还要斟酌均衡产率、纯化难度、半衰期、不变性、免疫原性等成药性质与抗原连系体例之间的矛盾，才能获得终究的最优方案。

双特异性抗体是指经由过程连系两个分歧的靶点份子，来开启新的药物活性。今朝感化机理首要有两种：桥接两种细胞类型（in-trans binding）和连系一个细胞上的两个份子（in-cis binding）。

截至2019年3月，全球研发管线有跨越90个双特异性抗体项目，此中86%用在肿瘤患者，感化体例以桥接细胞法（Bridging cell）为主，靶点选择则经由过程CD3进行T细胞招募活化占有了50%以上，另外一个靶点多选择肿瘤抗原。另外，近两年，国际上针对免疫查抄点（PD-L1、PD-1、CTLA-4等）的双特异性抗体较着增多。

国内企业积极结构

我国最近几年研发结构的双特异性抗体药物仍然以癌症范畴为主。此中恒瑞的SHR1701进度最快，2018年7月12日就已取得我国临床实验批件，而且已启动了Ⅰ期临床。估计恒瑞不会错掉双特异性抗体药物国产厂家第一梯队上市的位置，积极鞭策临床进度。

经由过程与手艺平台配合开辟双特异性抗体，也是国内企业插手双特异性抗体疆场的一风雅式，药明生物的双特异性抗体手艺平台在其全球表态后的三个月，就已前后与6家国表里公司告竣合作和谈，配合开辟立异双特异性抗体。百济神州则选择与国外的双特异性抗体平台合作。

小结

国内对生物成品高程度扶植，显示出国内企业对优良项目标渴求水平，和不肯错过任何一个好机遇的心态。值得留意的是，一些跨界的投资者在进入国内生物成品投资的时辰，常常选择“重资产”这类投资体例，盲目建年夜楼、建尝试室，觉得重资产建好了，团队天然就会吸引来，致使重资产的扶植反复华侈。

另外一方面，过度反复的项目越晚上市回报越差。从PD-1的案例可以看出，药物研发“唯快不破”，越早上市先发优势越较着。这些项目除钱之外，团队、项目进度的把控力都影响着产物上市的进度。终究项目成功与否，其实不是看项目谁最早展开，而是看谁最早能冲到上市获批的终点。