举世医药网 > 医药资讯 > 行业新闻 > 正文 氯化钠打针液、葡萄糖打针液等品种宽免一致性评价2019/10/16 来历：国度药监局 浏览数：

磅！氯化钠打针液、葡萄糖打针液、葡萄糖氯化钠打针液等品种宽免一致性评价。

▍最新发布，化药打针剂一致性评价收罗定见

10月15日，国度药监局发布《化学药品打针剂仿造药质量和疗效一致性评价手艺要求（收罗定见稿）》（以下简称《手艺要求》）和《已上市化学药品打针剂仿造药质量和疗效一致性评价申报资料要求（收罗定见稿）》（以下简称《申报要求》），化药打针剂一致性评价，最先了。

《手艺要求》包罗参比制剂、处方工艺手艺要求、原辅包质量节制手艺要求、质量研究与节制手艺要求、不变性研究手艺要求、非凡打针剂一致性评价的根基斟酌、改规格打针剂的根基斟酌等十一个部门。

2017年12月22日，原国度食药监局曾发布《已上市化学仿造药（打针剂）一致性评价手艺要求（收罗定见稿）》。关在此次新发布的文件，详见附件。

▍这些药，不消做一致性评价

值得留意的是，《手艺要求》显示，这些药不消做一致性评价：

氯化钠打针液、葡萄糖打针液、葡萄糖氯化钠打针液、打针用水、部门放射性药物（如锝〔99mTc〕）等品种无需展开一致性评价，但需进行质量晋升研究，灭菌工艺、滤器与包材选择（含相容性研究）等应合适相干手艺要求。

▍参比制剂申报要求，供给详情

《申报要求》显示，对参比制剂的选择，要求申明参比制剂的遴选和确认环境，并按照查阅文献或专利信息资料，供给参比制剂处方构成和出产工艺概述（尽量领会其非凡的、要害的工艺手艺）、辅料与直接接触药品的包装材料和容器环境，和对参比制剂的考查等。（全文详见附件）

附：化学药品打针剂仿造药质量和疗效一致性评价手艺要求

（收罗定见稿）

1、整体要求

申请人应周全领会已上市打针剂的国表里上市布景、平安性和有用性数据、上市后不良反映监测环境，评价和确认其临床价值。

2、参比制剂

申请人应依照国度局发布的《化学仿造药参比制剂遴选与肯定法式》选择参比制剂，参照本手艺要乞降国表里相干手艺指点原则展开一致性评价研究工作。

3、处方工艺手艺要求

（一）处方

打针剂中辅料种类和用量凡是应与参比制剂（RLD）不异。辅料的用量不异是指仿造药辅料用量为参比制剂响应辅料用量的95%—105%。如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。

申请人可以提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂、pH调理剂、抗氧剂、金属离子络合剂分歧的处方，但需标注分歧的地方，论述选择的来由，并研究证实上述分歧不影响所申请产物的平安性和有用性。

辅料的浓度或用量需合适FDA IID数据库限度要求，或供给充实根据。

过量投料建议参考ICH Q8相干要求。

（二）出产工艺

1.工艺研究

打针剂灭菌/无菌工艺的研究和选择应参考国表里灭菌/无菌工艺验证指点原则进行。

按相干指点原则展开工艺研究，肯定出产工艺要害步调和要害工艺参数。留意以下方面：

（1）为了有用节制热原（细菌内毒素），需增强对原辅包、出产进程等的节制，打针剂出产中不建议利用活性炭。

（2）按照出产工艺进行过滤器相容性研究。按照溶液的特点和出产工艺进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究。

（3）如参比制剂存在过量灌装，仿造药的过量灌装宜与参比制剂连结一致，如纷歧致需供给公道性论证。

2.工艺验证

（1）灭菌/无菌工艺验证

对终端灭菌药品，最少进行并提交以下验证陈述：

药品终端灭菌工艺验证；

直接接触药品的内包材的除热原验证或供给商出具的相干证实资料；

包装系统密封性验证，方式需经恰当的验证；

连结时候（含化学和微生物）验证。

对无菌灌装产物，最少进行并提交以下验证陈述：

除菌工艺的细菌截留验证；

如不采取过滤除菌而采取其他方式灭菌，供给料液/年夜包装药的灭菌验证；

直接接触无菌物料和产物的容器密封系统的灭菌验证；

直接接触产物内包材的除热原验证或供给商出具的相干证实资料；

无菌工艺摹拟实验验证，并明白实验掉败后需要采纳的办法；

包装系统密封性验证，方式需经恰当的验证；

连结时候（含化学和微生物）验证。

（2）出产工艺验证

供给工艺验证资料，包罗工艺验证方案和验证陈述。

3.灭菌/无菌工艺节制

基在产物开辟和验证成果，肯定灭菌/无菌工艺节制要求，如灭菌参数（温度、时候、装载体例）/除菌过滤参数（除菌滤器上下流压差、滤器利用时候/次数、滤器完全性测试等），出产要害步调的时候/连结时候。

对采取除菌过滤工艺料液的除菌过滤前微生物负荷进行常规中控监测；对采取残余几率灭菌工艺料液的灭菌前微生物负荷进行常规中控监测；对采取过度杀灭工艺料液的灭菌前微生物负荷可以进行放宽频率的监测。

4.注册批样品批量参照发布的《化学仿造药注册批出产范围的一般性要求（试行）》履行。

同时应提交注册批批出产记实和出产工艺信息表。

4、原辅包质量节制手艺要求

（一）原料药

制剂出产商需连系原料药出产工艺，按照现有指点原则和相干文件（含国度局2008年7号文）对原料药的质量进行充实研究与评估，需要时修订有关物资查抄方式，增添溶液澄清度与色彩、溶剂残留、细菌内毒素、微生物限度等查抄，并供给相干的验证资料，以知足打针剂工艺和质量的节制要求；同时需存眷对元素杂质和致突变杂质的研究和评估。

制剂出产商需按照打针剂延续不变出产的需要，对原料药来历和质量进行周全的审计和评估，在后续的贸易化出产中包管供给链的不变。如产生变动，需进行研究并按相干手艺指点原则进行研究和申报。

（二）辅料

辅料应合适打针用要求，制订严酷的内控尺度。除非凡环境外，应合适现行中国药典要求。

（三）直接接触药品的包装材料和容器

打针剂利用的直接接触药品的包装材料和容器应合适国度局公布的包材尺度，或USP、EP、JP的要求。

按照药品的特征和�첩����.txt临床利用环境选择能包管药品质量的包装材料和容器。

依照《化学药品打针剂与塑料包装材料相容性研究手艺指点原则（试行）》、《化学药品打针剂与药用玻璃包装容器相容性研究手艺指点原则（试行）》、《化学药品与弹性体密封件相容性研究手艺指点原则（试行）》等相干手艺指点原则展开包装材料和容器的相容性研究。

按照加快实验和持久实验研究成果肯定所采取的包装材料和容器的公道性，建议在不变性考查进程中增添样品颠倒等考查，以周全研究内容物与胶塞等密封组件的相容性。

打针剂利用的包装材料和容器的质量和机能不得低在参比制剂，以包管药品质量与参比制剂一致。

5、质量研究与节制手艺要求

（一）建议按照产物特征和相干手艺指点原则科学设计实验，供给充实的实验资料与文献资料。

（二）按照方针产物的质量概况（QTPP）确立制剂的要害质量属性（CQA），凡是打针剂的CQA包罗但不限在以下研究：性状、辨别、复溶时候、分离时候、粒径散布、复溶溶液性状、溶液澄清度、溶液色彩、渗入压/渗入压比、pH值/酸碱度、水份、装量、装量/重量差别、含量平均度、可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素、无菌、元素杂质、残留溶剂、有关物资（异构体）、原料药晶型/粒度、含量等。

1.有关物资

重点对制剂的降解产品进行研究，包罗原料药的降解产品或原料药与辅料和/或内包材的反映产品。原料药的工艺杂质一般不需要在制剂中进行监测或申明。

按照产物的特点，依照相干手艺指点原则和国表里药典的收载环境，科学公道的选择有关物资查抄方式，并进行规范的方式学验证。

连系相干手艺指点原则要求，参考参比制剂的研究信息和国表里药典收载的杂质信息，制订公道的有关物资限度。

2.异构体

对存在几何异构体和手性异构体等环境，按照产物特点和出产工艺等方面的研究，肯定是不是订入尺度。

3.致突变杂质

按照相干文献、参比制剂的环境，经由过程对出产工艺、产物降解路子的阐发，判定是不是可能发生潜伏的致突变杂质，需要时进行针对性的研究，按照研究成果依照相干手艺指点原则进行节制。

4.元素杂质

按照ICHQ3D的划定，经由过程科学和基在风险的评估来肯定制剂中元素杂质的节制策略，包罗原辅包、出产装备等可能引入的元素杂质。

（三）自研产物应与参比制剂进行周全的质量对照（含杂质谱对照），包管自研产物与参比制剂质量一致。参比制剂原则上应供给多批次样品的考查数据，考查与一致性评价慎密相干的要害质量属性。

6、不变性研究手艺要求

打针剂不变性研究内容包罗影响身分实验、加快实验和持久实验，需要时应进行中心前提实验考查。对低温下可能不不变的打针剂建议进行低温实验和冻融实验。根据参比制剂仿单进行临床配伍不变性研究，对不变性差的产物，临床配伍不变性研究应最少包罗两批便宜样品（建议此中一批为近效期样品），其他产物可采取一批便宜样品；若在临床配伍进程中质量产生显著性转变，需与参比制剂进行有针对性的对照研究，证实其转变幅度与参比制剂同等。

参照ICHQ1B要求进行光照不变性研究。

打针剂不变性研究的加快实验、持久实验应在合适GMP前提下进行，可综合斟酌申报打针剂产物的特点，如产物规格、容器、装量、原辅料浓度等，依照相干手艺指点原则设计不变性研究方案，考查在储藏进程中易产生转变的，可能影响制剂质量、平安性和/或有用性的项目。若打针剂处方中含有抗氧剂、抑菌剂等辅料，在不变性研究中还要考查这些辅料含量的转变环境。不变性考查早期和末期进行无菌查抄，其他时候点可采取包装系统密封性替换。包装系统密封性可采取物理完全测试方式（例如压力/真空衰减等）进行检测，并进行方式学验证。一般应供给很多在6个月的不变性研究数据。

按照不变性研究成果，参考参比制剂信息肯定储藏前提，仿造药的不变性应不低在参比制剂。

申请人需提交不变性研究方案和许诺。不变性研究方案最少包罗样品批次、样品数目、实验地址、放置前提、取样时候点、考查指标、阐发方式和可接管限度。凡是，许诺批次的不变性实验方案与申报批次的方案不异，如有转变，需供给科学公道的来由。申请人需许诺在产物取得核准后，继续对工艺验证批进行不变性考查；贸易化批量产生转变时，需对最初经由过程出产验证的3批贸易化范围出产的产物进行不变性实验。

7、非凡打针剂一致性评价的根基斟酌

非凡打针剂（如脂质体、静脉乳、微球、混悬型打针剂等）一致性评价在依照上述手艺要求展开研究的同时，还需按照非凡打针剂的特点，参照FDA、EMA发布的非凡制剂相干手艺要求，科学设计实验。建议存眷以下问题：

（一）处方工艺

处方原则上应与参比制剂一致，建议对辅料的型号和可能影响打针剂体熟行为的辅料的CQA进行研究。

非凡打针剂的出产工艺可能影响药物体熟行为，需深切研究；对采取无菌工艺出产的非凡打针剂，需特殊留意各出产步调的无菌包管办法和验证。

注册批和贸易批的出产工艺和批量原则上应连结一致。

（二）质量研究

考查的要害质量属性可能包罗但不限在以下内容：理化性质（如性状、黏度，渗入压摩尔浓度，pH值/酸碱度等），Zeta电位，粒子形态，粒径和散布（如D10，D50，D90等），体外溶出/释放行动，游离和连系药物，药物晶型和结晶形态。

原则上应供给最少3批次参比制剂样品的质量对照考查数据。

（三）BE/临床实验的斟酌

应采取贸易批量的样品进行BE实验和/或临床实验。

对FDA或EMA已发布指点原则的特定打针剂品种，建议参照其手艺要求展开与参比制剂的对照研究。

8、改规格打针剂的根基斟酌

改规格打针剂系指与参比制剂分歧规格的打针剂。应连系参比制剂规格的上市环境，充实论证改规格的科学性、公道性和需要性。打针剂规格应在其利用仿单划定的用量规模内，在顺应症不异的环境下，不得改变打针剂原核准的用法用量或合用人群，其规格一般不得小在单次最小给药剂量，也不得年夜在单次最年夜给药剂量。

9、药品仿单的拟定

申请人需检索并追踪参比制剂仿单的变动环境，参考最新版参比制剂仿单，公道拟定一致性评价药品仿单。

10、药品尺度

药品注册尺度收载查验项目少在药典划定或质量指标低在药典要求的，应履行药典划定。

11、无需展开一致性评价的品种

氯化钠打针液、葡萄糖打针液、葡萄糖氯化钠打针液、打针用水、部门放射性药物（如锝〔99mTc〕）等品种无需展开一致性评价，需进行质量晋升研究，灭菌工艺、滤器与包材选择（含相容性研究）等应合适相干手艺要求。

附：已上市化学药品打针剂仿造药质量和疗效一致性评价申报资料要求 （收罗定见稿）

1、申报资料项目

（一）概要

1.汗青沿革

2.核准和上市环境

3.自评估陈述

4.临床信息和不良反映

5.终究肯定的处方构成和出产工艺环境

6.参比制剂

6.1参比制剂的选择

申明参比制剂的遴选和确认环境，并按照查阅文献或专利信息资料，供给参比制剂处方构成和出产工艺概述（尽量领会其非凡的、要害的工艺手艺）、辅料与直接接触药品的包装材料和容器环境，和对参比制剂的考查等。

6.2参比制剂根基信息

7.上市许可儿信息

8.药品仿单、草拟申明和相干参考文献：包罗按有关划定草拟的药品仿单、仿单各项内容的草拟申明、相干文献。

9.包装、标签设计样稿。

（二）药学研究资料

10.药学研究信息汇总表

11.药学申报资料

（三）非临床研究资料

12.非临床研究信息汇总表

13.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等非凡平安性实验资料和文献资料。

14.其他非临床研究资料

（四）临床实验资料

15.临床实验信息汇总表

16.临床实验资料

2、申报资料项目申明

（一）概要

第1—5项和6.2项资料参照《化学药品仿造药口服固体系体例剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）》（2016年第120号）相干要求清算。

第7项资料参照《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》（2016年第80号）和相干要求清算。

（二）药学研究资料

参照《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》（2016年第80号）第二部门注册分类4和5.2类相干要求清算。

（三）非临床研究资料

参照《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》（2016年第80号）相干要求清算。

第13项合用在处方有改变的品种。如无，注明不合用。

第14项合用在非凡打针剂等需要供给其他非临床研究资料的品种。如无，注明不合用。

（四）临床实验资料

参照《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》（2016年第80号）相干要求清算。如无，注明不合用。